Epidemiologia ed eziologia
La Progeria di Hutchinson-Gilford (HGPS) è una malattia genetica rarissima che colpisce una persona ogni 8 milioni di nati, ed ha un’incidenza nel mondo di una persona ogni 20 milioni. È causata da una mutazione puntuale in una delle due copie del gene LMNA presente nel genoma umano (DNA), dove una timina sostituisce una citosina (precisamente nell’undicesimo esone, nel locus 1824 del gene in questione). Più raramente la HGPS può essere causata da altre mutazioni dello stesso gene.
Questo fa sì che, mentre di norma, nelle normali cellule, da questo gene vengono prodotte soltanto le proteine chiamate la lamina A e la lamina C (e altri due tipi secondari di lamina), nelle cellule di una persona con progeria venga prodotta anche una forma aberrante di lamina A chiamata progerina.
Breve schema riassuntivo delle pathways molecolari che, dalla mutazione contenuta nel gene LMNA, porta allo splicing criptico del mRNA corrispondente e che porta a sua volta alla formazione della forma aberrante di lamina A chiamata progerina.
Accumulo di progerina ed invecchiamento precoce
Lamina A e lamina C svolgono un ruolo importantissimo nella formazione della lamina nucleare, una “maglia proteica” in grado di sostenere il nucleo della cellula stessa e di organizzarne l’intero genoma, in modo che ogni gene possa essere utilizzato per l’espressione delle proteine necessarie al funzionamento dell’intera cellula e a rispondere agli stimoli provenienti dall’esterno. La progerina va ad interferire con questa lamina nucleare, infatti, essendo riconosciuta dal nucleo della cellula come componente della stessa, viene inglobata all’interno della maglia proteica, ma essendo aberrante va deformarla, deformando a sua volta il nucleo e facendo sì che l’intero genoma non venga più organizzato in maniera consona.
Nella prima riga si può vedere un nucleo di una cellula sana a microscopio, del quale si può apprezzare la rotondità e la presenza di lamina A/C (in rosso) e la disposizione abbastanza omogenea del DNA (in blu). Nella seconda riga invece, sempre a microscopio, si può vedere un nucleo di una cellula con progeria, del quale si può notare la deformazione della membrana nucleare e, oltre la presenza di lamina A/C (in rosso) e DNA (in blu), entrambi disposti in maniera disorganizzata, la presenza di progerina (in verde), la forma aberrante di lamina A.
La mancata organizzazione del genoma porta ad un uso aberrante di molti geni, i quali vanno ad iper-produrre delle proteine che alla lunga diventano tossiche all’interno della cellula, rendendola debole e danneggiata, ma soprattutto causando ancor di più una mala-organizzazione del genoma assieme ad un accumulo di mutazioni nello stesso. Ovviamente questo accumulo di mutazione può portare alla produzione di altre proteine aberranti che a loro volta sono fonte di tossicità andando ad aumentare i problemi legati alla progeria, in una specie di circolo auto-alimentante. Le cellule, inoltre, proprio per questi motivi, mostrano una prematura senescenza, con un drastico rallentamento della divisione cellulare.
Sintomi
Ad eccezione delle cellule del sistema nervoso (e dunque anche del cervello), dove la lamina A non è espressa, e dunque nemmeno la progerina, ogni cellula del corpo di una persona con progeria si trova ad essere malfunzionante, influenzando così quelle vicine ed andando a formare dei tessuti malati e di per sé più deboli. Quanto l’accumulo di progerina sia a livello molecolare pesante, lo si può vedere anche nei sintomi che la progeria provoca nel corpo nel suo complesso. Le persone affette da progeria infatti, oltre ad avere un aspetto fisico peculiare, si trovano ad affrontare diversi sintomi quali problemi di osteoporosi, osteolisi e artrite; difetti alle capsule articolari (con conseguenti frequenti lussazioni di spalle ed anche); lipodistrofia generalizzata; ritardo nella crescita e nello sviluppo; anomalie della cute; alopecia e soprattutto problemi al cuore e ai vasi sanguigni quali occlusioni dei vasi principali, stenosi delle valvole cardiache, ictus, infarto e altri. Nel suo complesso, questa sintomatologia, porta a quello che è chiamato “invecchiamento precoce”, a causa della sua somiglianza con il normale invecchiamento fisiologico, con le quali ha però anche delle profonde differenze, con una conseguente riduzione della qualità della vita ed un’aspettativa di vita di soli 13,5 anni senza trattamenti.
Attualmente sono solo 130 i casi di progeria classica (HGPS) riconosciuti nel mondo, di cui 4 in Italia. Questo numero è però sottodimensionato in quanto spesso è difficile rintracciare i casi di progeria, per lo più nei paesi del terzo mondo, ma a volte anche nei paesi più sviluppati. Le attuali stime sul numero reale di persone affette di progeria al mondo si aggirano attorno ai 350 casi.
In alto, da destra a sinistra: Sammy Basso (Italia) e Alessandro Cavallo (Italia).In basso, da destra a sinistra: Alexandra Peraut (Spagna) e Niccolò Gherardi (Italia).
